Като се имат предвид последиците за здравето, както и последващото икономическо бреме върху здравните системи, тяхната профилактика и лечение са станали основни приоритети. Оказва се, че стандартните диетични мерки и промени в начина на живот, както и медикаментозните средства (антиоксиданти, перорални хипогликемични средства, липидопонижаващи агенти), често се провалят поради лошо съответствие или липса на ефикасност. Тук ви предоставям систематизирано информация за най-новите патофизиологични механизми свързани с каскадата от събития: чревна пропускливост, оксидативен стрес, инсулинова резистентност, чернодробно възпаление и фиброза.
Защитната роля на чревния епител се изразява в предотвратяване достъпа на потенциално вредното чревно съдържимо, включително микрофлората, до системната циркулация. Нарушаването на тази защитна функция се свързва със заболявания като възпалителните заболявания на червата (IBD), цьолиакия, синдром на раздразнените черва, тип I диабет, рекация на отхвърляне на трансплантиран орган (GVHD), HIV, множествена склероза, ревматоиден артрит и аутизъм.
Заболяването е по-познато сред широката публика като leaky Gut syndrome или синдром на пропускливите черва и масово се срещат неаргументирани твърдения, че именно то стои в основата на главозамайващ брой нарушения, включително синдрома на хроничната умора, фибромиалгията, алергиите, депресиите и някои кожни заболявания. В настоящата статия ще се разгледат основните детерминанти на чревната бариерна функция, както и някои екпериментални данни, които могат да хвърлят светлина върху патогенния ефект на дефектната чревна пропускливост, както и потенциалните терапевтични мерки за възстановяване селективността на чревната пропускливост.
Чревна пропускливост е термин, описващ абсорбцията и обмена на вещества и течности от чревния лумен в системната циркулация. Обратно, функцията на чревната бариера се отнася до способността на лигавицата и извънклетъчните бариерни компоненти, например слуз, да предотвратяват този обмен. Нито чревната пропускливост, нито бариерната функция са абсолютни величини. Въпреки това, терминът чревна бариера се употребява доста често, най-вече в контекста на имуномодулиращите й свойства и антибактериалното ий действие.
Интестиналните слузни слоеве са съставени от секрета на чашковидните клетки и формират първото ниво на бариера, апикалната слуз е тази, която лежи директно върху епителните клетки. Слузните слоеве не позволяват осъществяването на достъп на микроорганизмите и големите молекули, каквито са хранителните частици, до епитела, но не допринасят особено по отношение на потока от малки молекули, йони и вода. В проучвания с животни се доказва, че прекъсване на производството на слуз, може да доведе до интестинално увреждане и възпалително чревно заболяване. Мембраните на епителните клетки осигуряват ефективна бариера за повечето хидрофилни разтворени вещества, която е достатъчно надеждна и заради специфичното плътно свързване между отделните клетки.
Стеатозата на черния дроб е едно от лицата на метаболитния синдром и водеща причина за хронично чернодробно заболяване при деца и възрастни лица, живеещи в индустриализираните страни. Неалкохолната стеатозна болест (NAFLD) включва стеатоза и неалкохолен стеатохепатит (NASH), който се характеризира със стеатоза и перипортално и лобуларно възпаление. Прогресията до фиброза и цироза е едно от основните усложнения. Патогенетичните механизми, които водят до неалкохолна стеатозна болест, изглежда са строго свързани с периферната инсулинова резистентност и с постоянния оксидативен стрес в хепатоцитите. Намалените клетъчни отговори към инсулина водят до повишаването му в серума. Вследствие на това, свръхактивираната от инсулина липаза увеличава липолизата в мастната тъкан, което от своя страна увеличава нивото на свободните мастни киселини. Инсулиновата резистентност активира глюконеогенезата и намалява синтеза на гликоген в черния дроб, с което се увеличава скоростта на производство на свободни мастни киселини и се инхибира бета-окислението. Последиците могат да се компенсират с антиоксидантни чернодробни механизми в клетката, но излишъкът от свободни мастни киселини води до претоварване на митохондриите със свободни радикали, което от своя страна причинява допълнителна липидна пероксидация. Активират се множество възпалителни пътища и в резултат на некроинфламаторни събития се достига до фиброза и цироза на черния дроб.
Слоят стълбовидни клетки (epitheliocyti columnares) на тънкочревния епител, чиято основна функция е абсорбтивната, съставлява цели 80%. Останалите 20% са клетките на Paneth, чашковидните клетки и ентероендокринните клетки. Чревната епителна хомеостаза изисква постоянна координация между специфичните междуклетъчни връзки, ендоцитозата и вътреклетъчните сигнални пътища. Структурата на tight junction постоянно се преустройва вследствие на взаимодействието с външни дразнители, като например хранителни остатъци и патогенни или чревни бактерии. Овен регулацията на около- и междуклетъчната пропускливост, чревната бариера може да активира и имунни клетки на вродения имунитет (например дендритни клетки), като по този начин се предотвратяват системни инфекции, предизвикани от чревни микроорганизми. Нормалното чревно съдържимо и микрофлора могат също да предизвикат имунен отговор чрез активиране на специфични В-клетки („придобит имунитет“). Здравето на стомашно-чревния тракт се поддържа и от клетките на Панет, специализирани в секрецията на антимикробни и антибиотични вещества в мукозната повърхност на тънките черва.
Мукозната бариера взаимодейства пряко с горните компоненти и следователно може да повлияе на микробния баланс. Освобождаването на слуз, съдържаща антимикробни молекули, предотвратява бактериалната колонизация и освен това осигурява трансдукционни сигнали, които модулират провъзпалителни и апоптотични пътища. Въпреки това, чревните микроорганизми са си разработили няколко интелигентни стратегии за преодоляване на тези механизми, а именно освобождаването на муколитични ензими, инхибиране синтеза на муцин и щети на плътните междуклетъчни връзки. Интересен факт е, че ниските нива на Akkermansia Muciniphila например, са свързани със затлъстяването. Обитавайки слузта на чревния епител, те намаляват абсорбцията на хранителни вещества чрез насърчаване на дебелината на слузния слой.
Нарушенията в интестиналната бариерна функция предизвиква дислокация на опасни чревни бактерии и техните продукти към мезентериалната портална кръв и по този начин играят определяща роля в патогенезата и развитието на неалкохолната стеатозна болест. Чревната микрофлора се състои от трилиони микроорганизми (т.е. около 1014 бактерии) от повече от 1000 вида, с общо тегло около 2,1 кг. Дисбиозата на чревната микрофлора представлява дисбаланс в микробната общност по отношение на количествените и качествените промени, метаболитната активност и топографско разпределение. Човешката чревна микрофлора е съставена предимно от Bacteroidetes и Firmicutes. Протеобактерии, Verrucomicrobia, актиномицети, Fusobacterium и цианобактерии присъстват в минимални количества. Те допринасят за доставянето на около 5% -15% енергийния ни внос чрез усвояване на ферментиралите хранителни остатъци. Микрофлората на хората с наднормено тегло и затлъстяване има по-висок капацитет за използване на енергията от храната, като по този начин се осигуряват субстрати, които могат да активират липогенни пътища.
Интестиналният микробиом се влияе както от екзогенни (диетични навици, растителни фибри, неусвоими въглехидрати, които играят „пребиотична“ роля, начинът на живот, приемът на медикаменти и дори начинът родоразрешение) и ендогенни (бактериални мукозни рецептори и интеракции, интестинално pH, имунна система) фактори.
Характеризирането на профила на чревната микрофлора става все по-точно, благодарение на навлизащите нови техники за молекулярна микробиология (следващо поколение секвениране). Проучванията показват, че интестиналният микробиом може да повлияе условия, които включват не само стомашно-чревния тракт (цьолиакия, възпалителни заболявания на червата и синдром на раздразнените черва), но също така и голям брой допълнителни извънчревни патологии, включително затлъстяване, инсулинова резистентност, диабет, сърдечно-съдови заболявания, алергични заболявания, и аутизъм.
Затлъстяването въздейства върху стомашно-чревното здраве по различни начини: чрез намеса в състава на интестиналния микробиом, чрез намаляване перисталтичното движение, увеличава се интестиналната пропускливост и бактериалната транслокация. Съставът на чревната микрофлора при затлъстели индивиди е било обект на няколко противоречиви проучвания. С няколко изключения (вероятно поради етнически или хранителни разлики), повечето проучвания показват пропорционално увеличение на Firmicutes над Bacteroidetes. Някои лекарства (например инхибиторите на протонната помпа) също могат да повлияят профила на микрофлората, като се насърчава растежът на Firmicutes. Напоследък изследванията се съсредоточават върху гените на интестиналния микробиом, чийто брой изглежда се намалява при индивиди с затлъстяване, свързано метаболитен синдром.
Проучванията, занимаващи се със синдрома на пропускливото черво и свързаните с него заболявания, доказват явната ефективност на добавките от пробиотици, съчетано с промени в начина на живот в сравнение само с промени в начина на живот. Първичната крайна цел (редукция ALT) се постига само след 14 седмици на лечение и се поддържа до приключване на изследването. Възпалните медиатори (CRP, TNF-α и NF-кВ р65) също значително се намаляват. Сравненително проучване на ефектите на терапия с метформин (Меt) ± пробиотици (MetPr) в 32 възрастни пациенти с неалкохолна стеатозна болест (NAFLD) показват по-значително намаляване на аминотрансферазите, холестерола, триглицеридите и нивата на BMI в групата MetPr, отколкото в плацебо групата Met. Като цяло изглежда, че пробиотиците действат върху различни цели: променят състава на чревната микрофлора; намаляват на чревната пропускливост и транслокацията на бактериални продукти в порталното кръвообращение и съответно модулират възпалителния отговор на черния дроб. Въпреки това, различните аспекти остават неясни. Все още не е известно кои пробиотици действат специфично и само в няколко проучвания са сравнени ефектите на един пробиотик срещу друг.
В обобщение, става все по-ясно, че интестиналният микробиом има пряко влияние върху чревната пропускливост, а оттам и върху системното възпаление и метаболизма. Пробиотиците, самостоятелно или в комбинация с друга терапия, модулират отлагането на висцерална и чернодробна мастна тъкан. Следователно, те могат да се предлагат като лечение на неалкохолната чернодробна стеатоза, като допълнение към стандартните диетични и поведенчески стратегии. Различните пробиотични добавки могат да оказват различно въздействие върху инсулиновата резистентност и метаболитния синдром. И накрая, проучванията показват тясната връзка между фруктозата и затлъстяването, по-специално чернодробното натрупване на мастна тъкан, инсулиновата резистентност и чревната пропускливост, а използването на про- и пребиотици ограничава тези неблагоприятни последици чрез намаляване TLR4 рецепторната активация – друга привлекателна стратегия, която гарантира допълнително внимание.
